פרופ' אסתר צורף-שני

 
מחלקה: גנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה

 
השכלה
1964-1969 תואר שני (מסלול ישיר), המחלקה למיקרוביולוגיה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת ת"א.
1971-1976 Ph.D., החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת ת"א .
 1986-1987מדענית אורחת
   Cancer biochemistry, Dana Farber Cancer Inst, Harvard Med School, Boston, USA  
 
תפקידים אקדמיים
1977-1982  מרצה לביוכימיה קלינית, ביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א.
1982-1992  מרצה בכירה לביוכימיה קלינית, ביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א .
        1992-  פרופסור חבר לביוכימיה קלינית, ביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א.
1995-1999; 2003-2005- ראש החוג לביוכימיה קלינית 

 
נושא המחקר העיקרי עוסק בפענוח מנגנון ההגנה האנדוגני במח המופעל על ידי הקולטנים ל NMDA-. אנחנו רואים בתוצאות מחקר זה פוטנציאל לפיתוח אמצעים למניעת או הפחתת נזקי שבץ.
שבץ מוחי הוא הגורם השלישי בשכיחותו הגורם למוות במדינות המערביות. בנוסף, מבין שורדי השבץ רבים סובלים מהשלכות הרסניות של האירוע. על אף זאת, טרם פותחו אמצעים יעילים למנוע או להפחית את נזקי השבץ. סביר להניח כי ניתן יהיה להפעיל הגנה במח על ידי תרופות המפעילות מנגנונים נוירופרוטקטיביים אנדוגניים. לקידום מטרה זו, בחרנו לנסות לפענח מנגנון הגנה אנדוגני מרכזי במוח, זה המופעל על ידי NMDA   (NMDA preconditioning). הידע שיצטבר במחקר זה עשוי לאפשר פיתוח עתידי של תרופות נוירופרוטקטיביות יעילות.
גירוי קולטני NMDA מפעיל מסלולי העברת אותות נוירופרוטקטיביים, המובילים להפעלת פקטורי שעתוק המגבירים את ביטויים של חלבוני הגנה. זהותם של מסלולים אלה מפוענחת במעבדתנו על ידי זיהוי החלבונים מוליכי האותות המעורבים בתהליך, אשר רמת פעילותם מושפעת (גדלה או קטנה) על ידי מנגנון ה-NMDA preconditioning. בהתבסס על מחקרים שפורסמו בנושא הגנת הלב והמח ועל מחקרים ראשוניים שלנו, העדפנו להתמקד בחקר מספר חלבונים, אשר אנו מניחים כי הינם מעורבים במנגנון ההגנה המושרה על ידי NMDA. חלבונים אלה כוללים:
 PI3K, Akt, Src, ERK 1/2, Akt/PKB, EGFR, ShcA family of adaptor proteins,   Ras, JNK, BDNF and transcription  factors  NFkB and CREB .
לצורך המחקר הוקמה במעבדתנו מערכת מודל ניסיונית בתרבויות ראשוניות של נוירונים מחולדה, המכוונת לברור מנגנון ההגנה נגד הנזק האקסיטוטוקסי הנגרם על ידי גלוטמט. בעזרת מודל זה וטכנולוגיות של ביולוגיה מולקולרית, אנו מאפיינים את השינויים המושרים בחלבונים שפורטו לעיל על ידי הנזק האקסיטוטוקסי הנגרם על ידי גלוטמט ועל ידי ה-NMDA preconditioning. נחקרים השינויים  ברמת הפעילות של החלבונים, מידת ביטויים וכן האפשרות של הווצרות קומפלקסים בין החלבונים. ההשפעה של מעכבים ספציפיים עבור חלבונים אלה על מידת ההגנה המושרית על ידי ה- NMDA preconditioning תאפשר אימות מעורבותם במנגנון ההגנה.

 
Zoref-Shani, E., Feinstein, S., Frishberg, Y., Bromberg, Y. and Sperling, O., Kelley-Seegmiller syndrome due to a unique variant of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase: reduced affinity for 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate manifested only at low, physiological substrate concentrations, BBA, 1500, 197-203, 2000
Reshef, A., Sperling, O. and Zoref-Shani, E., Opening of KATP channels is mandatory for acquisition of ischemic tolerance by adenosine, Neuroreport, 11, 463-465, 2000
Brosh, S., Boer, P., Sperling, O. and Zoref-Shani, E., Elevated UTP and CTP content in cultured neurons from HPRT-deficient transgenic mice, J. Molecular Neuroscience 14, 87-91, 2000
Reshef, A., Di Capua, N., Sperling, O. and Zoref-Shani, E., Ischemic tolerance conferred to cultured rat neurons by heat shock is not mediated by opening of ATP-sensitive potassium  channels, Neuroscience Letters 287, 223-226, 2000.
Reshef, A., Sperling, O. and Zoref-Shani, E., The adenosine-induced mechanism for the acquisition of ischemic tolerance in primary rat neuronal cultures, Pharmacology and Therapeutics, 87, 151-159, 2000
Reshef, A., Sperling, O. and Zoref-Shani, E., The role of KATP chnnels in the acquisition of ischemic tolerance in rat neuronal cultures, Adv Exp Med Biol., 486, 217-221, 2000
Zoref-Shani, E. and Sperling, O. (Editors),   Purine and Pyrimidine Metabolism in Man X  (Adv. Exp. Med. Biol. Vol 486), Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2000
Boer, P., Brosh, S., Wasserman, L., Hammel, I., Zoref-Shani, E. and Sperling, O., Decelareted rate of dendrite outgrowth from cultured HPRT-deficient dopaminergic neurons, Neurosci. Lett., 303, 45-48, 2001
Di Iorio P, Caciagli F, Giuliani P, Ballerini P, Ciccarelli R, Sperling O, Zoref-Shani E, Benowitz L, Traversa U, Bombi G, Florio T, Virgilio A, Andrew CM, Crocker CE, Werstiuk ES, Middlemiss PJ, Rathbone MP., Purine nucleosides protect injured neurons and stimulate neuronal regeneration by intracellular and membrane receptor-mediated mechanisms, Drug Development Research 52, 303-315, 2001
Zoref-Shani, E.,  Boer, P., Brosh, S., Pelled, D., Bromberg, Y., and Sperling, O., Purine nucleotide metabolism in cultured neurons and astroglia from HPRT-deficient knockout mice, Ita. J. Biochem., 50, 9-13, 2001
Zoref-Shani, E., Bromberg, Y., Hirsch, J., Feinstein, S., Frishberg, Y., and Sperling, O., A novel point mutation (I136T) in the conserved 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate binding motif of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRTJerusalem ) in a patient with Kelley-Seegmiller syndrome, Molecular Genetics and Metabolism, 78, 158-161, 2003
Di Capua, N., Sperling, O. and Zoref-Shani, E., Protein kinase C-ε is involved in the adenosine-activated signal transduction pathway conferring protection against ischemia-reperfusion injury in primary rat neuronal cultures, J. Neurochem., 84, 409-412, 2003
Sperling, O., Bromberg, Y., Oelsner, H. and Zoref-Shani, E., Reactive oxygen species play an important role in iodoacetate-induced neurotoxicity in primary rat neuronal cultures and in differentiated PC12 cells, Neuroscience Letters, 351,137-140, 2003
Zoref-Shani, E., Bromberg, Y., Hirsch, J., Feinstein, S., Frishberg, Y. and Sperling, O., Clinical and biochemical manifestations and molecular characterization of the mutation HPRTJerusalem, Nucleosides, Nucleotides and Nucleic acids, 23, 1165-1168, 2004
Zoref-Shani E., Reshef, A., Di Capua, N. and Sperling, O., The signal transduction pathway induced by adenosine to confer ischemic tolerance in primary rat neuronal cultures. In: Cerebral Ischemic Tolerance: From Animal Models to Clinical Relevance (B. Schaller, editor), Nova Science Publishers, Hauppauge NY, pp121-142, 2004.
Rogel, A., Bromberg,Y., Sperling, O. and Zoref-Shani, E., Phospholipase C is involved in the adenosine-activated signal transduction pathway conferring protection against iodoacetic acid-induced injury in primary rat neuronal cultures, Neuroscience Letters, 373, 218-221, 2005
Kartsovnik, E., Bromberg, Y., Sperling, O., Zoref-Shani, E., Oxidative stress activates transcription factor NF-kB-mediated protective signaling in primary rat neuronal cultures, Journal of Molecular Neuroscience  26, 27-32, 2005
Rinat, C., Zoref-Shani, E., Ben-Neriah, Z., Bromberg, Y., Becker-Cohen, R., Feinstein, S., Sperling, O., Frishberg, Y., Molecular, biochemical and genetic characterization of a female patient with Lesch-Nyhan disease, Mol Genetics and Metabolism 87, 249-252, 2006
Rogel, A., Bromberg, Y., Sperling, O., Zoref-Shani, E., The neuroprotective adenosine-activated signal transduction pathway involves activation of phospholipase C, Nucleosides, Nucleotides and Nucleic acids 25, 1283-6, 2006
Shani, V., Bromberg, Y., Sperling O., Zoref-Shani, E., Involvement of Src tyrosine kinases (SFKs) and of Focal Adhesion kinase (FAK) in the injurious mechanism in rat primary neuronal cultures exposed to chemical ischemia, Journal of Molecular Neuroscience  37 (1), 50-9, 2009
Navon, H., Bromberg, Y., Sperling, O., Zoref-Shani, E., Neuroprotection by NMDA preconditioning against glutamate cytotoxicity is mediated through activation of ERK 1/2, inactivation of JNK and by prevention of glutamate-induced CREB inactivation, Journal of Molecular Neuroscience , in press, 2011
Sragovich, S., Bromberg, Y., Sperling, O., Zoref-Shani, E., Molecular alterations associated with the NMDA preconditioning-induced neuroprotective mechanism against glutamate cytotoxicity, Journal of Molecular Neuroscience , In press, 2011