טכנולוגיה חדשנית תאפשר לשגר צמד תרופות שיתקפו בו – זמנית את הגידול הסרטני

חוקרים באוניברסיטת תל אביב פיתחו פלטפורמה חדשה של ננו-חלקיקים פולימריים, לשיגור צמדי תרופות אל סוגים מסוימים של גידולים סרטניים, ביניהם סרטן העור וסרטן השד. החוקרים מסבירים כי העובדה ששתי התרופות מגיעות יחד אל הגידול מגבירה משמעותית את האפקט הטיפולי.

המחקר הובל על ידי פרופ' רונית סצ'י-פאינרו והדוקטורנטית שני קושרובסקי-מיכאל מהחוג לפיזיולוגיה ולפרמקולוגיה בפקולטה לרפואה של אוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם חוקרים נוספים במעבדה של פרופ' סצ'י-פאינרו: דניאל רודריגז אג'מיל, ד"ר פרדיפ דיי, רון קליינר, ד"ר יאנה אפשטיין, ד"ר מרינה גרין בוז'ור, ראמי ח'ורי, ד"ר סבינה פוצי, גל שנבך-קולטין, ד"ר עילם ייני, וד"ר רחל בלאו; וכן פרופ' איריס ברשק מהמחלקה לפתולוגיה בפקולטה לרפואה של אוניברסיטת תל אביב,  פרופ' רועי אמיר ושחר טבת מבית הספר לכימיה באוניברסיטת תל אביב, וחוקרים מהמכון למחקר ביולוגי בנס ציונה, מאיטליה, מפורטוגל ומהולנד. המאמר פורסם בכתב העת היוקרתי Science Advances.

פרופ' סצ'י-פאינרו מסבירה: "כיום הטיפול בחולי סרטן מורכב לרב ממספר תרופות שונות שנועדו לפעול יחד באופן סינרגטי על מנת להעצים את האפקט האנטי-סרטני. אך התרופות השונות נבדלות זו מזו בתכונותיהן הכימיות והפיזיקליות – כמו זמן התפרקות, מהירות תנועה בזרם הדם, ויכולת לחדור לגידול. לכן, גם אם הן מוזרקות לחולה באותו הזמן, הן אינן מגיעות יחד אל הגידול הסרטני, ובשל כך השפעתן המשולבת אינה באה לידי ביטוי מלא. כדי להבטיח יעילות מירבית, חיפשנו דרך להביא שתי תרופות שונות אל הגידול בו-זמנית ובאופן מדויק וסלקטיבי – כך שלא יפגעו בתאים הבריאים." 

ננו-חלקיקים פולימריים מבעד למיקרוסקופ אלקטרונים חודר (TEM) | קרדיט: ד"ר שני קושרובסקי-מיכאל, דניאל רודריגז ופרופ' רונית סצ'י-פאינרו

החוקרים פיתחו פלטפורמה של ננו-חלקיקים פולימריים מתכלים (המתפרקים תוך חודש למים ופחמן דו-חמצני), שבתוכם ניתן לכלוא שתי תרופות שונות המעצימות זו את פעולתה של זו, על מנת להוביל אותן יחד ובאופן סלקטיבי אל הגידול הסרטני. כדי להכווין אותם במדויק אל הגידולים הסרטניים, חוברו הננו-חלקיקים לקבוצות סולפטים שנקשרות לחלבון בשם פי-סלקטין (P-selectin), אשר – על פי מחקר קודם במעבדתה של פרופ' סצ'י-פאינרו - מבוטאת ביתר על תאי הסרטן, וכן על כלי דם חדשים שגויסו על ידי הגידולים הסרטניים כדי לספק להם חומרי הזנה וחמצן.

בשלב הבא כלאו החוקרים בתוך הפלטפורמה שני צמדים של תרופות קיימות המאושרות על ידי ה-FDA: צמד תרופות אחד (מעכבי BRAF ו-MEK) המשמש לטיפול במלנומה (סרטן עור) הנושאת מוטציה בגן BRAF (50% מכל מקרי המלנומה), וצמד תרופות שני (מעכבי PARP ו-PD-L1) שנועד לטיפול בסרטן שד המאופיין במוטציה או חסר של הגן BRCA. הטיפול החדשני נבחן בשתי סביבות שונות: במודלים תלת-ממדיים של תאי סרטן במעבדה, ובחיות מעבדה כמודלים לשני סוגי הגידולים הראשוניים (מלנומה ושד) ולגרורותיהם במח.

הממצאים העלו כי בזכות הננו-חלקיקים המכוונים לחלבון P-selectin הצטברו צמדי התרופות בעיקר בגידולים הראשוניים, ולא גרמו נזק לרקמות הבריאות בגוף. יתרה מכך, הננו-חלקיקים המכוונים הצליחו לחדור את מחסום הדם-מח, והגיעו באופן ממוקד אל הגרורות במח ולא אל רקמת המח הבריאה.

עוד נמצא כי יעילותן של התרופות המשוגרות יחדיו, ישירות אל הגידולים, גבוהה משמעותית בהשוואה לתרופות הניתנות בנפרד בהזרקה רגילה – אפילו במינון נמוך פי 30 מהמקובל בניסויים פרה-קליניים קודמים. הטיפול בננו-חלקיקים הקטין את הגידול באופן משמעותי ועיכב את התפתחותם למשך זמן ארוך פי 2.5 לעומת הטיפול הרגיל, ואף האריך את חיי העכברים: חציון השרידות של עכברים שטופלו באמצעות הננו-חלקיקים היה פי 2 מזה של העכברים שקיבלו את התרופות במתן חופשי, ופי 3 מזה של קבוצת הביקורת, שלא טופלה כלל.

מודל תלת-ממדי הומני של תאי מלנומה (מסומנים באדום) הגדלים בסביבת תאים מרקמת המח (אסטרוציטים- כחול כהה, פריציטים-תכלת, מיקרוגליה, תאי אנדותל-ירוק) | קרדיט: ד"ר שני קושרובסקי-מיכאל ופרופ' רונית סצ'י-פאינרו

פרופ' סצ'י-פאינרו מסכמת: "במחקר שלנו פיתחנו פלטפורמה חדשנית של ננו-חלקיקים פולימריים מתכלים לשיגור צמדים של תרופות אל גידולים סרטניים וגרורות. מצאנו שצמדי תרופות המשוגרים באופן זה מגבירים משמעותית את האפקט הטיפולי בגידולי סרטן העור (מסוג BRAF)  וסרטן השד (מסוג BRCA) וגרורותיהם במח. מכיוון שהפלטפורמה שלנו היא רב-תכליתית במהותה, ניתן לשגר באמצעותה צמדים רבים ושונים של תרופות המעצימות זו את זו, כדי לייעל את הטיפול במגוון רחב של גידולים סרטניים ראשוניים וגרורות המבטאים את החלבון P-selectin, כמו לדוגמה סרטן המוח (Glioblastoma), סרטן הלבלבPancreatic ductal) adenocarcinoma), וסרטן הכליות (.(Renal cell cancer"

הפרויקט זכה במענקי מחקר תחרותיים מטעם קרן הבנק הספרדי Fundacion “La Caixa”, ה-Melanoma Research Alliance (MRA), הקרן הלאומית למדע (ISF), והקרן לחקר הסרטן בישראל (ICRF). כמו כן, הוא מהווה חלק ממחקר רחב המתבצע במעבדתה של פרופ' סצ'י-פאינרו, בתמיכת Advanced grant  של ה-European Research Council (ERC), ERC Proof of Concept (PoC) , EU- Innovative Training Networks (ITN), וקרן קאהן.

חתך של מודל תלת-ממדי של תאי מלנומה (כחול) המכיל ננו-חלקיקים (אדום) | קרדיט: רון קליינר, ד"ר שני קושרובסקי-מיכאל ופרופ' רונית סצ'י-פאינרו